Neumonía de Wuhan. ¿Qué dicen los modelos matemáticos de propagación del coronavirus 2019-nCoV?

Jan 31, 2020 Coronavirus Modelos matemáticos Epidemia
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Paula Bergero. Grupo de Modelado y Simulaciones de la Propagación de Enfermedades Infecciosas (INIFTA - UNLP).

Este artículo trata sobre los modelos matemáticos para enfermedades infecciosas y su uso para estudiar el nuevo virus 2019-nCoV, cuya propagación ha llegado a 18 países, motivando que la OMS declare estado de emergencia internacional.

Morfología exhibida por coronavirus. Fuente: CDC/ Alissa Eckert, MSMI; Dan Higgins, MAMS.:left

En diciembre de 2019 una nueva enfermedad, de alta contagiosidad y mortalidad, apareció en un mercado de la ciudad china de Wuhan. El alerta lo dio un número llamativo de casos de neumonía atípica en personas que habían concurrido al mercado. Muy rápidamente se identificó al responsable: un virus del tipo coronavirus, pariente de los virus responsables de brotes de SARS (Síndrome respiratorio agudo grave) y MERS (Síndrome respiratorio de Oriente Medio), que fue bautizado como 2019-nCoV. También muy velozmente, apenas días después, se obtuvo el genoma del virus y se generó el protocolo para su identificación por la técnica de biología molecular llamada TR-PCR (Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa). Luego de sospecharse de las serpientes como origen del brote, se apunta ahora a los murciélagos como probable reservorio. Para el 28 de enero solo en China se contaban casi 1500 casos confirmados y más de 80 fallecimientos, mientras que una docena de países ya habían reportando la llegada del virus. Primeramente, la Organización Mundial de la Salud estableció recomendaciones para la población son de tipo generales: las habituales para prevenir enfermedades respiratorias y para evitar la contaminación por medio de alimentos animales. Pueden consultarse aquí https://www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public.

Sin embargo, debido a la extensión del coronavirus a 18 países, con más de 8000 casos y 120 decesos para el 30 de enero de 2020, la OMS ya ha declarado el estado de emergencia internacional.

Primeros trabajos

El 24 de enero de 2020 fue publicado de modo online en la revista The Lancet el primer trabajo científico sobre la nueva enfermedad, describiendo el desarrollo de la misma en 41 pacientes [1]. También hay disponibles mapas para seguir la aparición de nuevos casos en tiempo real.

También para esa fecha habían aparecido tres informes del MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis del Imperial College London, dando cuenta de los primeros resultados teóricos. Mediante análisis de datos realizaron estimaciones del número real de infectados. Los resultados aportados por el modelado matemático de la nueva enfermedad sugieren la existencia de transmisibilidad entre personas y también estiman su contagiosidad promedio.

Modelado matemático de enfermedades infecciosas

El modelado matemático de una enfermedad infecciosa es una representación simplificada de la enfermedad y de las poblaciones involucradas que sirve principalmente para estimar de modo cuantitativo lo que ocurrirá con la población bajo determinadas circunstancias. Por ejemplo, cambios de gran efecto como la aparición de una nueva enfermedad en una población sin defensas o la introducción de una nueva vacuna, o situaciones más sutiles como cambio de calendarios vacunales, cambios poblacionales o un nuevo tratamiento antibiótico que reduzca los días en que una persona infectada pueda infectar a otras.

Si bien hay modelos estándar que sirven como base, cada enfermedad debe ser modelada “a medida” incorporando toda la información y todos los mecanismos (el modo de contagio y la adquisición de inmunidad son dos de los más importantes) que se supongan relevantes. En esa suposición aparece el efecto del modelador, pues el peso y la forma en que se incluye cada mecanismo no es único, y por lo tanto existen diversos modelos para una misma enfermedad. También hay diversos tipos o estilos de modelos. Pueden ser también deterministas (que tienen una solución única para cada combinación de valores) o estocásticos, donde las soluciones son probabilísticas. Pero cualquiera sea la clase de modelo, para que resulte confiable se requiere que recupere como soluciones lo que sí se sabe de la enfermedad. Porque al predecir bien lo que ya sabemos, aumenta la confianza sobre las predicciones de lo que no sabemos. Los modelos más usados son los llamados “compartimentales”, en las cuales a las personas se las agrupa en compartimentos o casilleros según su estado epidemiológico: personas susceptibles, personas infectadas, personas vacunadas (si existe formulación para la enfermedad modelada) personas totalmente inmunes y/o con distinto grado de inmunidad, etc. Los pasajes entre los diferentes casilleros están relacionados con distintos procesos. Uno fundamental es el contagio, que regula el pasaje de personas susceptibles de enfermarse a la categoría de infectadas, y que depende a su vez de factores como la virulencia, la cantidad de individuos y/o vectores infectadas y cómo se comportan.

Modelos más complejos, de acuerdo a la enfermedad de que se trate, pueden incluir muchos detalles: la edad de las personas, su género y qué tanto se frecuentan socialmente, la efectividad de la vacunación, la pérdida de la inmunidad, la transmisión madre-hijo de la patología y otros procesos similares. Los valores que elegimos para estas propiedades de la enfermedad son los llamados parámetros (por ejemplo, decidimos que la efectividad de la vacuna será del 97% y que la inmunidad se pierde a los 5 años de ser vacunado). En el caso de los modelos deterministas, la información se escribe matemáticamente en términos de ecuaciones diferenciales acopladas (ya que los cambios de las poblaciones de cada tipo, en cada instante, dependen unas de otras), y luego el sistema de ecuaciones se resuelve numéricamente, haciendo evolucionar el sistema en el tiempo, mediante computadoras. La solución del sistema de ecuaciones, que es única para cada conjunto de parámetros, nos permite conocer el estado de la población en cada instante, y en particular cuántos son los casos de enfermedad producidos. Si se desea evaluar el impacto relativo de distintos efectos para ver cuáles son más relevantes para el desarrollo de la enfermedad, se modifican de a uno los parámetros en el sistema de ecuaciones y se vuelve a resolver, para luego comparar las soluciones. Así puede estimarse, por ejemplo, si un aumento en la contagiosidad persona-persona sería más relevante que la dispersión del animal vector.

En el caso de los modelos estocásticos, los eventos entre individuos de cada clase epidemiológica del modelo (contagio, vacunación, recuperación, pérdida de inmunidad, muerte, etc.) ocurren o no mientras el tiempo transcurre según cierta probabilidad, y son sorteados en cada resolución del sistema de modo aleatorio. Por eso, cada vez que se resuelve el sistema en idénticas condiciones, los resultados varían: por ejemplo el número de infectados de cada epidemia simulada no es siempre el mismo. El procedimiento es, entonces, encontrar el resultado más probable –para esa combinación de parámetros- haciendo el promedio de miles de resultados equivalentes del sistema.

Evidentemente, los modelos matemáticos son representaciones simplificadas y tienen limitaciones. No pueden tomarse sus soluciones como un pronóstico exacto a nivel numérico sino como indicadores de tendencias. Sin embargo, se los usa cada vez más frecuentemente para explorar distintas situaciones en la propagación de enfermedades (como la aparición de una nueva enfermedad) o medidas de control (como el agregado de una dosis extra o el cambio en el calendario vacunal). Luego de la epidemia de SARS ocurrida en 2003, las publicaciones de modelado matemático de enfermedades infecciosas aumentaron en el mundo; en China se cuadruplicaron [2]. Otro ejemplo que ilustra el interés creciente en esta herramienta es que en 2015 la Organización Mundial de la Salud convocó a grupos de modelado matemático de todo el mundo a realizar un estudio de la introducción de una nueva formulación para inmunización contra el dengue, cuyos resultados fueron tenidos en cuenta para las recomendaciones de uso de la vacuna. Actualmente la OMS tiene abierta una convocatoria para modelizar el efecto del agregado de refuerzos de vacuna DTP (difteria-tétanos-pertussis) en países de medios y bajos ingresos.

Modelado matemático de la neumonía de Wuhan por coronavirus 2019-nCoV

El MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis es un centro de investigación del Imperial College London que se dedica al modelado matemático de enfermedades infecciosas. Allí trabajan aproximadamente 175 investigadores de modo interdisciplinario, combinando áreas como estadística, matemática, epidemiología, genética, salud pública y economía. Además del análisis y la modelización de brotes de enfermedades infecciosas (tanto nuevas como endémicas), en este centro se estudian problemas relacionados con vacunas, resistencia a los antimicrobianos y eventos de salud considerados globales.

Es uno de los centros de este tipo más grandes y experimentados, y por ello colabora estrechamente con la Organización Mundial de la Salud, gobiernos y organismos no gubernamentales de todo el mundo. Según su propia presentación, tienen una “capacidad única para responder a las amenazas emergentes como el Ébola y el Zika con análisis en tiempo real y modelos predictivos” (MRC)

Los primeros dos informes del MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis (Imperial College London) no se refieren al modelado matemático sino a un análisis de la aparición y número de los casos reportados, en base a información poblacional. Este análisis sugiere que el brote de 2019-nCoV causó más casos de enfermedad respiratoria grave y moderada de los que se han detectado. El en primer informe, del 17 de enero, el MRC hace una estimación teórica el número total de casos infectados en la ciudad de Wuhan de 1.723. ¿Cómo obtienen este número? Usando el número de casos detectado fuera de China, y datos poblacionales y de vuelos internacionales. En particular, estimaron el número promedio de personas por día que volaron desde Wuhan hacia otros países en los dos últimos meses (3301 personas por día), el alcance efectivo de personas desde el aeropuerto de Wuhan (aproximadamente 19 millones) y que entre la infección y la detección transcurren 10 días. Según los cálculos, la probabilidad de que una persona infectada en Wuhan viaje fuera de China antes de solicitar atención médica es de de 1 en 574 (~19.000.000/3301/10). Como para la fecha habían sido detectados 2 casos en Japón y otro en Tailandia, la estimación es que tuvo que haber del orden de 3x574 casos en la ciudad de Wuhan para que eso fuera posible. Informan también que debido a la poca información, la incerteza en el cálculo está entre 427 y 4471 casos. Pero sugieren que el contagio persona-persona no puede despreciarse. En el segundo reporte, con fecha 22 de enero, el MRC refina este cálculo, informando que el número estimado de casos en Wuhan con inicio de síntomas hasta el 18 de enero serían 4000, con un rango de incerteza entre 1000 y 9700.

En el tercer informe del Imperial College London [3] sobre el coronavirus Wuhan, el grupo de investigación informa resultados de analizar la transmisibilidad de la enfermedad mediante modelado. Ellos encuentra que, aunque el inicio de la epidemia se debió al pasaje del virus 2019-nCoV desde una especie animal, la única explicación plausible para explicar la magnitud del brote de Wuhan es la transmisión del virus autosostenida por el contacto persona-persona y estimándose un número de reproducción (R0) de 2,6 (con un rango 1,5-3,5).

¿Qué significa esto? ¿Cómo hicieron la estimación? A partir del modelado matemático previo de epidemias similares, construyeron un modelo de tipo estocástico para la infección por 2019-nCoV. Considerando la cantidad de infectados entre el inicio del brote el 1º de diciembre de 2019 y el 18 de enero de 2020, y suponiendo que el contagio inicial de tipo zoonótico afectó a 40 personas, el equipo de Londres estimó que en promedio cada uno de los infectados tuvo que haber infectado a más de 2 personas durante (2.6 personas es la estimación exacta, con un rango de incerteza entre 1.5 y 3.5. Este valor es el llamado número de reproducción (R0), que es el número de contagios secundarios que un individuo infectado genera durante la duración del período infectivo. La contagiosidad y la duración de la infección definen el R0 de cada enfermedad. El concepto de R0 surge de analizar en un modelo simple (SIR, susceptible-infectado-recuperado) la condición umbral para que una infección no se extinga sola luego de unos pocos casos sino que pueda causar una epidemia, afectando un número enorme de personas en una población enteramente susceptible. Esto ocurre si el valor de R0 es mayor que 1, de modo que con un R0 estimado de 2.6, la neumonía de Wuhan es capaz de desatar una epidemia. A modo comparativo: el ébola tiene un R0 entre 2 y 3, el SARS entre 2 y 5 y el sarampión entre 12 y 18. ¿De dónde surge el rango 1.5 -3.5 en la estimación del R0 del 2019-nCoV? De la naturaleza estocástica del modelado y de la suposición de que el número de contagios zoonóticos que iniciaron la epidemia pudieran ser algo mayor o menor de 40 individuos. Estos valores estimados de R0 son los esperados al inicio del brote, cuando la población aún desconoce que se ha iniciado; afortunadamente hay evidencia –por ejemplo en el caso del SARS- de que la producción de contagios secundarios disminuye cuando la población ya está alertada y toma medidas de resguardo.

Como resultado del estudio, en el MRC afirman que dado el valor de R0 para la infección por 2019-nCoV, las medidas de control que se implementen necesitarán bloquear más del 60% de los contagios para reducir R0 al punto de ser efectivas en el manejo de la epidemia.

¿Cuáles son los supuestos establecidos por los investigadores para el modelado de la infección por 2019-nCoV? Dada la poca evidencia disponible al momento y dada la similitud con otros coronavirus conocidos, supusieron que dos de las características fundamentales de la neumonía de Wuhan son similares a las de SARS. En primer lugar, la evidencia sugiere que en el caso del 2019-nCoV también existen dos tipos de infectados bien diferentes. Se trata de “superpropagadores”, es decir, personas que generaran una gran cantidad de contagios secundarios, mientras que otros infectados generarían muy pocos o ninguno.

¿Cómo se modela esto? No hay una única manera. Podría, por ejemplo, imponerse en el modelo que unos infectados se recuperaran mucho más lento que otros, contagiando mucha más gente durante su tiempo de infección (archive). Pero una manera alternativa es que la infección les dure lo mismo pero aumentar para un grupo el parámetro que fija la contagiosidad, lo cual tendría sentido si algunos por ejemplo tosieran mucho más que otros. La elección de una u otra forma de modelar lo mismo depende del peso que le den a las distintas evidencias biológicas de que disponen y de las herramientas matemáticas que prefieran, es decir, de las personas que integran el grupo.

La otra suposición que asumen en el MRC es que el tiempo medio de generación de nuevas infecciones es de 8.4 días, el mismo que fue estimado para SARS. Como parte de la metodología habitual, dada la incerteza en los parámetros, también exploraron otros escenarios donde la diferencia entre infectados “regulares” y superpropagadores fuese menor y también tuviese un tiempo menor de generación de nuevos infectados, encontrando que si bien los números obtenidos fueron algo diferentes, los comportamientos predichos para la enfermedad eran los mismos. Lo que se denomina, en el lenguaje del modelado, un resultado robusto.

Sin embargo hay algunas diferencias de 2019-nCoV con SARS que ya son evidentes y que complican la situación: por ejemplo la existencia de casos de muy leve sintomatología pero sin embargo contagiosos, que no existen en SARS. El número de casos de coronavirus 2019-nCoV ya ha superado, por otra parte, el número final de casos de SARS de la epidemia de 2003.

Otros grupos de modelado también han publicado algunos resultados.  En el sitio MedRxiv, donde se publican preprints de trabajos en ciencias de la salud, un trabajo del 28 de enero estima el Ro en 3.11 (con rango entre 2.39 y 4.13), indicando que debe bloquearse un 58 a 76% de los contagios para detener la epidemia. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.01.23.20018549v2

Por eso, y a pesar de los tempranos resultados que pudieron tenerse gracias a los avances en modelado, es necesario un mayor conocimiento de la nueva enfermedad -en particular la relación entre la sintomatología y el grado de contagiosidad- para poder ofrecer una mejor estimación de la magnitud del problema de esta nueva enfermedad y las medidas de control de interés para la salud pública.

Referencias

1. Lancet Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China Chaolin Huang et al. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5 Publicado online el 24 de enero 2020

2. Trop Med Int Health. 2009 Nov;14 Suppl 1:92-100. doi: 10.1111/j.1365-3156.2009.02244.x. Epub 2009 Jun 5. Mathematical modelling of SARS and other infectious diseases in China: a review. Han XN1, de Vlas SJ, Fang LQ, Feng D, Cao WC, Habbema JD.

3. MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis https://www.imperial.ac.uk/medicine/departments/school-public-health/infectious-disease-epidemiology/mrc-global-infectious-disease-analysis/about-us/